巴西公布科兴疫苗三期临床试验结果 已提交给权威医学杂志《柳叶刀》
qju 发表于 2021/04/12 13:06 一品 健康天地 (www.ywpw.com)
2021年4月11日，布坦坦研究所公布了中国科兴公司新冠疫苗克尔来福在巴西三期临床试验的最终研究结果。这项研究由布坦坦研究所主导，受试者是来自巴西16个中心的高风险医护人员，总人数为12396人。目前数据已提交给权威医学杂志《柳叶刀》（Lancet）等待同行评审。
从报告中的数据来看，科兴疫苗在病毒暴露率更高的环境下，预防所有新冠病例的保护效力为50.7%，预防中症和重症的保护效力分别是83.7%和100%。疫苗安全性高，所有严重不良反应，最后均证明与疫苗无关。此外，数据证明科兴疫苗对P.1和P.2这两种变异新冠病毒同样有效，这也让布坦坦的一名专家感叹：“这令人鼓舞！”。而当接种两剂疫苗的间隔时间较长时，科兴疫苗对所有新冠病例的保护效力可以进一步提升至62.3%。
根据上月土耳其伊斯坦布尔大学医学院教授乌雷斯（Ali Yagiz Uresin）披露的消息，巴西临床试验在高危人群医护人员中进行，且对于感染的判定标准较为宽松：巴西将核酸检测结果呈阳性的病例均归为感染病例。科兴公司此前也表示，巴西三期临床试验目标人群为接诊新冠肺炎患者的医务人员。布坦坦研究所本次披露的报告中称：“研究的目的是在暴露于新冠病毒（SARS-CoV-2）的群体中测试科兴疫苗。与社区接触相比，这一群体暴露于新冠病毒的频率更高，潜在的感染剂量更大。” 与此同时报告还指出，研究人群的病例定义和专业特征使得监测工作高度敏感，能够发现即使是最轻微的新冠肺炎病例。
报告中提及的这两点，也佐证了此前乌雷斯的发言，即科兴疫苗在巴西的研究环境病毒暴露率更高，而对感染病例的检测和定义也相对严格。根据报告披露的信息，本次研究在2020年7月21日至12月16日共入组了12396名受试者，最终最终6195名受试者接受了间隔14天的两次3ug（微克）疫苗接种，6201人接种了安慰剂。
巴西疫苗保护效力的主要分析方法基于人年发病率计算保护率，所有有效终点病例均经过终点判定委员会确认。研究的终点是检验疫苗接种对有症状的保护力。在两组共253人发生有症状感染时，达到了中期分析要求。此时，在接种第二次疫苗14天的4953人队列中，有85例感染；而安慰剂队列4870中，有168人感染。首要目标分析显示疫苗保护力为50.7%。次要目标分析显示，疫苗接种对预防重症保护力为100%，对预防中度保护力为83.7%。所有6个重症病例均在安慰剂组。
论文在谈论环节中详细阐释说：“与其他大型三期临床试验的候选疫苗相比，使用较小的样本量，我们能够证明这种疫苗是安全、耐受性好和有效的。疫苗预防任何有症状的新冠肺炎病例的有效性为50.7%，随着病情严重程度的增加，疫苗的有效性也变得更为广泛。”此外，这一环节还解释说：“当试验结果外推到其他人群或与其他试验进行比较时，应考虑本次试验的条件。”
安全性高，对变异病毒有效
针对外界有关科兴疫苗不良反应的讨论，报告也给出了详实的数据，并证明了科兴疫苗的安全性。报告称，科兴疫苗完整注射周期后28天内的不良反应上，疫苗组的比例（77.1%）略高于安慰剂组（66.4%），但这些不良反应以注射部位为主。试验中，64名参与者共报告了67起不良反应事件，但所有事件最终都确定与接种疫苗无关，其中也包括两例死亡病例。接种疫苗的人群中，注射部位出现不良反应的比例为61.5%，其中包括疼痛、肿胀和瘙痒等。而全身不良反应有头疼、疲乏和肌肉酸痛等，但占据比例并不高。
此外，报告还有几项令人鼓舞的发现。首先，本次试验中部分受试者注射间隔达到21天或以上，这部分人中疫苗有效率出现了提高的趋势。研究显示，当接种两剂疫苗的间隔时间较长时，科兴疫苗对含不需就医的轻症病例在内的所有新冠病例的保护效力可以进一步提升至62.3%。研究人员认为，接种两剂疫苗的最优间隔是28天。
研究还显示，科兴对于P.1和P.2这两种变异新冠病毒同样有效。P.1变异病毒最初发现于亚马孙州首府玛瑙斯市，是导致今年以来巴西疫情严重反弹的一个因素。P.2变异病毒主要在里约热内卢等地流行。根据研究披露的中和抗体转阳数据（CPE-VNT），检测的45名疫苗接种者中，32人（71.1%）对B.1.1.28野生型毒株有中和活性，31人（68.9%）对巴西突变株P.1有中和活性，36人（80.0%）对P.2有中和活性。
中和抗体可以通俗地理解为能够对抗病原体的抗体，是疫苗起保护作用的基础。中和抗体阳转率意味着，在受试者产生了中和抗体。但是，产生中和抗体不代表疫苗就能起到保护作用，还需要抗体达到有效的浓度，并且由于个体差异，相同浓度的抗体对不同人的保护作用可能也不同。报告中称：“疫苗产生中和抗体在意料之中，因为（灭活）疫苗包含了整个病毒。疫苗所呈现的安全性和耐受性，都很突出。”
布坦坦研究所传染病专家特尔内多博士本月接受采访时强调指出，中国疫苗中的灭活病毒具有新冠病毒的完整结构，与其他利用病毒刺突蛋白引发免疫反应的疫苗相比，灭活疫苗能够产生更全面的免疫反应，“结果令人鼓舞”。
值得一提的是，迄今为止科兴疫苗的信息披露十分完善，也曾夺得多项第一。2020年5月6日，新冠疫苗临床前研究的结果在线发表于《科学》杂志，结果显示灭活疫苗在恒河猴模型中安全有效。这是全球首个发表的新冠疫苗动物实验研究结果。去年8月10日，疫苗二期临床数据先行在medRxiv披露。这也是国内新冠灭活疫苗二期临床数据全球首次披露。
中国疫苗有效，接种策略还可优化
实际上，自中国新冠疫苗出现以来，部分外媒一直质疑有效性。但科兴公司做试验的土耳其和巴西等国，一直给出的是相对积极的信息。
根据今年1月科兴公司给出的数据，土耳其的中期分析，保护率能达到91.25%，在印尼的三期临床研究结果保护率已经公布，是65.3%。在巴西的三期临床研究结果分别公布了这样一些数字，首先是疫苗对重症和住院的保护率达到百分之百，对于就医的保护率，这些志愿者得病之后要去医院看病的保护率达到了78%。对于高危人群医护人员的保护率，总体上也达到50.3%。
当地时间3月3日，土耳其哈斯特帕大学宣布，中国科兴疫苗已在该国完成最后阶段的临床试验，有效性为83.5%，对重症和住院的保护率达到100%。
实际上，一种疫苗在三期临床研究中得出保护效率的数据，其实是基于临床研究现场条件和临床研究方案，在特定的时间节点基于疫苗组和对照组的发病数计算出来的比值。它的含义是指接种疫苗的群体与没有接种疫苗的群体相比，发病风险减少的概率。
疫苗的保护效率会受到当地疾病的流行强度、疫苗免疫程序、不同流行毒株、对病例判定的标准，观察的年龄范围等很多因素的影响，这也是科兴中维的新冠疫苗在不同国家临床研究中得出保护效率不一样的原因之一。
4月10日，中国疾控中心主任高福在会上的一场演讲让他陷入舆论漩涡。他所提出的“提高疫苗保护率的科学思考”被某自媒体公众号误读为“高福认为中国疫苗保护率不高”，随后被一些媒体误传、误转，在一些互联网平台引起轩然大波。
但在次日（11日），高福在接受观察者网采访时对此断然否认。他指出，这完全是误解，是“断章取义”。“世卫组织对新冠疫苗有效性的要求是50％以上，主要是要保护重症和死亡，这一点每一款疫苗都能做到。”
“我在讲了所有的免疫策略之后提到了疫苗保护率问题，对此我提出了我的思考——我们可以通过优化接种程序、采用几种疫苗交替的接种（序贯免疫）方式来进一步提升疫苗有效率，”高福称，“免疫程序全球都在动态调整，法国已经把mRNA疫苗的两剂接种时间由4周推迟到6周了。”